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Assoziiertes Institut: Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Beteiligung des Stickstoffmonoxid-Weges an endothelialer Dysfunktion und kardiovaskulären Erkrankungen
Zahlreiche kardiovaskuläre Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit einer endothelialen Dysfunktion, die auf einen gestörten NO-Stoffwechsel zurückzuführen ist. Ein bekannter endogener Inhibitor der NO-Synthese ist das Asymmetrisches-Dimethylarginin (ADMA). ADMA ist ein kompetitiver Inhibitor der endothelialen NO-Synthase (NOS). Ein Zusammenhang zwischen erhöhten ADMA-Plasmakonzentrationen und dem Auftreten schwerwiegender Herz-Kreislauf-Erkrankungen konnte in zahlreichen prospektiven klinischen Studien nachgewiesen werden. Die AG Böger-Lüneburg hat eine analytische Methode entwickelt, die es ermöglicht ADMA-Plasmakonzentrationen im großen Maßstab mittels einer Flüssigchromatographie-Methode mit nachgeschalteter Massenspektrometrie (LC-MS/MS) zu bestimmen. Diese LC-MS/MS-Methode wird routinemäßig zur Bestimmung der ADMA-Plasmakonzentrationen in diversen Studienkollektiven eingesetzt.
Metabolisiert wird ADMA durch die Dimethylarginin-Dimethylaminohydrolase (DDAH) von der bisher zwei Isoformen mit einer unterschiedlichen Gewebeverteilung bekannt sind. DDAH kann über die Regulierung der ADMA-Konzentration im Gewebe und Plasma die NO-Bildung beeinflussen. Die Co-Lokalisation der DDAH mit der endothelialen NOS im vaskulärem Gewebe lässt ebenfalls auf eine Schlüsselfunktion der DDAH im gesamten NO-Stoffwechsel vermuten. Welche Isoform der DDAH hauptsächlich im Endothel vorkommt, wird bisher kontrovers diskutiert. Auch sind genetische Variationen der DDAH bekannt, die mit kardiovaskulären Erkrankungen einhergehen. Die Rolle der DDAH im gesamten NO-Stoffwechsel wird durch die AG Böger-/Lüneburg sowohl ex vivo als auch in vivo untersucht. Für Ex vivo-Untersuchungen wurde ein DDAH-Enzym-Aktivitätsassay auf der Basis von stabil isotopenmarkiertem ADMA entwickelt, welcher es ermöglicht die DDAH-Aktivität gewebespezifisch zu bestimmen. Für In vivo-Untersuchungen wurde eine konditionale DDAH2 defiziente Maus generiert und es stehen der AG Böger-Lüneburg sowohl DDAH1 defiziente als auch DDAH1 transgene Mäuse zur Verfügung.
